亚搏(中国)一站式服务官方网站 Cell | 一张H&E切片, 能读出肿瘤的“免疫地形”吗?

病院病理科里最常见的一张苏木精-伊红染色切片（hematoxylin and eosin staining， H&E），频繁用来判断肿瘤类型、分级和组织结构。但如果这张切片还能告诉咱们：免疫细胞在那处，成纤维细胞是否挡住了T细胞，哪些患者更可能从免疫和谐中获益呢？

6月16日，《Cell》的相干报谈“Cellular architecture and neighborhood-informed virtual spatial tumor profiling from histopathology”，试图修起这个问题。他们构建了一个名为CANVAS的东谈主工智能平台，全称为“细胞结构与邻域信息运行的虚构AI空间分析”（cellular architecture and neighborhood-informed virtual AI-driven spatial profiling， CANVAS）。

这项相干的底座很塌实：457例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）样本，41重空间卵白组（41-plex spatial proteomics），杰出1800万个单细胞，临了把这些信息转译到日常H&E切片上，并在杰出5000名患者、9种癌症中进行评估。

肿瘤不是一堆细胞，而是一座有规律的城市

好多肿瘤相干俗例问一个问题：这里有哪些细胞？但这项相干更调度另一个问题：这些细胞住在那处，和谁作念邻居，谁被谁离隔？

相干东谈主员最初用CODEX空间卵白组技艺对非小细胞肺癌进行高维成像。CODEX不错在吞并张组织切片上检测几十个卵白标记物，从而在单细胞层面识别肿瘤细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、内皮细胞、癌关联成纤维细胞等群体。效果泄露，在非上皮细胞中，内皮细胞（endothelial cells， ECs）占比最高，为10.4%；随后是扶植性T细胞（T helper cells， Th），占9.6%；癌关联成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts， CAFs）占8.2%；中性粒细胞（neutrophils）占6.5%。

LUSC的免疫细胞浸润比例为43.7%，高于LUAD的37.8%；其中髓系细胞互异更赫然，LUSC为21.8%，LUAD为14.8%。

这不是通俗的细胞计数。肺腺癌（lung adenocarcinoma， LUAD）和肺鳞癌（lung squamous cell carcinoma， LUSC）呈现出不同的微环境重塑表情。LUSC的免疫细胞浸润比例为43.7%，高于LUAD的37.8%；其中髓系细胞（myeloid cells）互异更赫然，LUSC为21.8%，LUAD为14.8%。进一步看，LUSC中中性粒细胞和M2型巨噬细胞更多，而LUAD中扶植性T细胞、浆细胞、平滑肌细胞和树突状细胞相对更多。

一个道理细节是，LUAD从贴壁型（lepidic）向实体型（solid）进展时，适合性免疫因素反而飞腾：细胞毒性T细胞（cytotoxic T cells， Tc）从4.5%升至8.0%，B细胞从2.3%升至3.4%，调节性T细胞（regulatory T cells， Tregs）从1.5%升至2.4%。这教唆咱们，肿瘤进展并不老是“免疫细胞越来越少”的线性故事。免疫细胞可能来了，但关节是它们是否果然讲和到肿瘤细胞，是否被困在造作的位置。

谁在肿瘤细胞驾御，可能比“有几许细胞”更垂危

相干东谈主员进一步分析细胞之间的空间干系。在LUAD中，肿瘤细胞与Tc细胞、Th细胞呈现空间禁止，教唆细胞毒免疫难以奏凯讲和肿瘤细胞；与此同期，中性粒细胞更倾向于集结M2巨噬细胞和内皮细胞，酿成与免疫扼制和血管重塑关联的空间步地。

在高品级LUAD中，诚然Tc细胞数目增多，但肿瘤细胞与Tc细胞的空间彼此作用反而减少；肿瘤细胞与中性粒细胞、内皮细胞、M1巨噬细胞和B细胞的彼此作用增强。这意味着：免疫细胞数目增多，不等于有用抗肿瘤免疫增强。它们可能站在现场，却莫得站到果然能阐明作用的位置。

相干还期骗图神经网罗（graph neural network， GNN）分析更高阶的三细胞空间结构。相干东谈主员识别出24种显赫富集的三细胞组合，其中12种与患者预后关联。高风险组合主要由肿瘤关联髓系细胞和基质细胞组成，举例“M2巨噬细胞-肿瘤细胞-CAF”和“中性粒细胞-肿瘤细胞-CAF”；保护性组合则更常包含效应淋巴细胞和内皮细胞，举例“Tc细胞-肿瘤细胞-Th细胞”和“内皮细胞-肿瘤细胞-B细胞”。

值得追问的是：肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）的危急性，巧合只来自某一种细胞，而可能来自一组细胞之间沉着酿成的空间回路。

十种“细胞邻域”：肿瘤切片里的生态舆图

为了把复杂的单细胞空间干系组织起来，相干东谈主员界说了10种细胞邻域（cellular neighborhoods， CNs）。这些邻域不是东谈主为画圈，而是根据局部细胞组成和空间蚁合模式无监督聚类获取的。它们包括：肿瘤中枢（CN01）、巨噬细胞富集生态位（CN02）、B细胞生态位（CN03）、基质纤维化区域（CN04）、浆细胞簇（CN05）、中性粒细胞富集区（CN06）、肿瘤-免疫界面（CN07）、T细胞区室（CN08）、泛免疫激活区（CN09）和血管生态位（CN10）。

临床指向很了了：CN01、CN04和CN06，也即是肿瘤中枢、纤维化结构和中性粒细胞富蚁合构，与不良预后关联；CN03、CN05、CN07和CN08，也即是B细胞、浆细胞、肿瘤-免疫界面和T细胞关联邻域，与较好结局关联。

这些邻域有明确的临床指向。CN01、CN04和CN06，也即是肿瘤中枢、纤维化结构和中性粒细胞富蚁合构，与不良预后关联；CN03、CN05、CN07和CN08，也即是B细胞、浆细胞、肿瘤-免疫界面和T细胞关联邻域，与较好结局关联。CN06在低分化、大体积LUAD中富集，而CN08与侵袭性较低、肿瘤体积较小的样本关联。

进一步看细胞情状，CN01富含PanCK阳性肿瘤细胞、CD44阳性干性样细胞和Ki67阳性增殖细胞；CN04中出现基质关联CAF和HIF1A阳性成纤维细胞，教唆低氧运行的纤维化顺次；CN06则富含Ki67阳性和HIF1A阳性的活化中性粒细胞，LOL比赛下注2026中国官网入口指向一种可能促肿瘤的低氧炎症情状。

相对地，CN03中B细胞抒发HLA-A/E和HLA-DR，教唆抗原呈递和体液免疫活跃；CN08富含抒发颗粒酶B（granzyme B， GZMB）的CD8阳性T细胞和CD4阳性Th细胞，恰当合手续效应免疫活化的特征。

最值得细读的是CN07，也即是肿瘤-免疫界面。这里并不是单纯的“好”或“坏”：CD8阳性T细胞和GZMB阳性效应T细胞存在，但Ki67阳性肿瘤细胞、HIF1A/Ki67阳性中性粒细胞、FAP阳性CAF也同期出现。相干东谈主员发现，CN07中CAF与Tc细胞的空波折近程度最高，教唆这里可能存在一种局部受限的免疫-基质界面：T细胞到了角落，却可能被基质结构戒指住。

为量化这种顽固，相干东谈主员野心了一个“樊篱评分”（barrier score），估量CAF等基质因素在CD8阳性T细胞和增殖肿瘤细胞之间的空间禁止程度。效果泄露，早期肿瘤中的樊篱评分相对更高；在I期NSCLC患者中，高樊篱评分与更差的无进展生计（progression-free survival， PFS）关联，风险比（hazard ratio， HR）为2.06，95%置信区间为1.25–3.41，p值为0.004。这一效果提醒咱们：即使在早期肺癌中，空间樊篱也可能也曾影响疾病进度。

CANVAS：把空间卵白组的谜底翻译成H&E谈话

CODEX很强，但不恰当大范畴临床老例使用。H&E切片低廉、擢升、历程锻练，但它不行奏凯检测卵白抒发。CANVAS的中枢念念路，即是用成对的CODEX和H&E切片树立映射干系：先用CODEX界说细胞邻域动作“模范谜底”，再检会模子从H&E图像中预计这些空间生态位。

技艺历程并不仅仅让AI“看图猜标签”。相干东谈主员先进行H&E细胞核分割和定位，再把吞并组织切片上的CODEX图像与H&E图像作念单细胞空间配准，随后把CODEX界说的CN标签迤逦到H&E图像块上。模子输入为224×224像素图像块，并借助病理基础模子索取形态学特征。

模子检会使用8张全切片图像（whole-slide images， WSIs），考证使用2张WSI，零丁测试则使用TMA2部队。效果泄露，亚搏体育CANVAS在检会、考证和零丁测试中均阐明沉着：准确率杰出0.83，F1分数杰出0.79，Cohen’s kappa杰出0.80。

模子检会使用8张全切片图像（whole-slide images， WSIs），考证使用2张WSI，零丁测试则使用TMA2部队。效果泄露，CANVAS在检会、考证和零丁测试中均阐明沉着：准确率杰出0.83，F1分数杰出0.79，Cohen’s kappa杰出0.80。与UNI、Virchow等病理基础模子以及传统ResNet-50比拟，CANVAS在生态位预计上阐明更好，互异达到p

这意味着，CANVAS不是在预计单个卵白上下，而是在预计一种更高级次的组织生态结构。它试图修起的是：这块H&E区域更像肿瘤中枢、纤维化区域、中性粒细胞富集区，照旧T细胞区室？

四种空间生态型：一样是肺腺癌，空间气质不同

相干东谈主员随后把CANVAS应用于TCGA、PLCO和NLST三个NSCLC部队。在TCGA-LUAD中，H01、H04和H06比例较高与较差生计关联；H03、H05和H08比例较高与较好预后关联。这与CODEX中CN01、CN04、CN06不良，CN03、CN05、CN08故意的效果一致。

在TCGA-LUAD中，基于肿瘤生态位比例，相干东谈主员进一步诀别出四种空间生态型（spatial ecotypes）。C-I为髓系炎症型（myeloid-inflamed），以H05和H06为主，教唆中性粒细胞和先天免疫炎症活跃；C-II为纤维化型（fibrotic），以H04为主，免疫浸润少；C-III为肿瘤富集型（tumor-enriched），以H01和H07为主，肿瘤纯度高，基质和免疫因素低；C-IV为免疫活化型（immune-active），富集H03和H08，教唆B细胞和T细胞关结合构活跃。

一个垂危信号：这些空间生态型与传统bulk转录组微环境分类只好部分对应，Cramér’s V仅为0.18。空间信息并不是bulk抒发信息的通俗重迭。

挑升念念的是，这些空间生态型与传统bulk转录组微环境分类只好部分对应，Cramér’s V仅为0.18。这证据空间信息并不是bulk抒发信息的通俗重迭。C-IV富集侵扰素γ反应（IFN-γ response）、膨胀免疫基因特征（expanded immune gene signature， EIGS）和三级淋助威构（tertiary lymphoid structure， TLS）评分；C-II则阐明出基质上皮-间质回荡（epithelial-mesenchymal transition， EMT）和TGF-β轴活化，恰当免疫遗弃和免疫和谐抗争的特征。

一个需要严慎的点是：肿瘤突变负荷（tumor mutational burden， TMB）高，并不自动意味着免疫和谐明锐。相干中C-I和C-II皆可能有较高TMB，但免疫扼制空间结构可能裁汰新抗原带来的免疫上风。

免疫和谐的萍踪，藏在领域、距离和过渡带里

免疫查验点扼制剂（immune checkpoint blockade， ICB）也曾成为晚期肺癌和谐的垂危技能，但PD-L1、TMB、TLS等标的仍然不行充主见说谁会获益。CANVAS在这里提供了另一种视角：不单看分子抒发，也看空间结构。

相干东谈主员在149例接收免疫和谐的NSCLC患者发现，每位患者可索取262个空间特征，分为六类：生态位组成10个、各样性6个、空间突破度90个、彼此作用100个、距离55个和空间过渡熵1个。这些特征尝试描摹一个问题：免疫活跃区是否集结肿瘤中枢？纤维化区是否把T细胞挡开？不同生态位之间是夹杂、讲和，照旧彼此遗弃？

效果泄露，H01和H06富集与更短PFS关联；H02、H07和H08则教唆更可能从ICB中获益。反映者中，H03和H08更丰富，Shannon各样性更高，H08核密度更高，恰当淋巴细胞组织化蚁合的图景；非反映者则更多阐明为H01和H04占上风，教唆肿瘤中枢和纤维化、免疫受限生态位占据主导。

最终模子筛选出13个空间特征，酿成一个免疫和谐PFS预计特征。保护性特征包括H08与H03共定位，教唆T细胞和B细胞协同组织，近似TLS样结构；风险特征包括H06频率升高、H04-H09彼此作用、H02-H09接近等，分别指向中性粒细胞富集、纤维化-免疫扼制耦合和巨噬细胞关联免疫扼制生态位。

这个空间特征在发现部队中预计6、12、24个月PFS的时候依赖AUC分别为0.75、0.73和0.71。

它能显赫区分患者PFS，HR为2.42，95%置信区间为1.66–3.55，p；在外部考证部队中，空间特征在6、12、24个月PFS预计中AUC均杰出0.75，并显赫分层患者PFS，HR为4.56，95%置信区间为1.44–14.39，p。

这个空间特征在发现部队中预计6、12、24个月PFS的时候依赖AUC分别为0.75、0.73和0.71；它能显赫区分患者PFS，HR为2.42，95%置信区间为1.66–3.55，p

外部考证来自Cancer Moonshot Biobank技俩的40例免疫和谐患者，其中34例可评估PFS。空间特征在6、12、24个月PFS预计中AUC均杰出0.75，并显赫分层患者PFS，HR为4.56，95%置信区间为1.44–14.39，p

这项相干最值得关注的，不是“AI看懂病理图”

这项相干果然有启发性的场地，不仅仅AI能从H&E切片预计空间生态位，而是它更正了咱们默契肿瘤切片的表情。

曩昔，一张H&E切片更多用于会诊和分型。CANVAS忽视的可能性是：吞并张切片也许不错成为空间组学的进口，匡助咱们揣测肿瘤中枢、免疫区室、纤维化樊篱、中性粒细胞生态位和血管生态位之间的组织干系。

如果有弥散高质料的空间组学动作检会底座，日常病理图像可能成为延续单细胞空间生物学与东谈主群级临床预计的桥梁。

这项相干也曾在大范畴CODEX数据、多个NSCLC部队、泛癌考证和免疫和谐部队中给出一致信号。它教唆肿瘤和谐反应可能不是由单一分子标的决定，而是由细胞组成、空间距离、领域结构和生态位过渡共同塑造。未驾临床回荡不行只依赖回归性模子阐明，还需要更大范畴、前瞻性、多中心考证。

相干东谈主员也明确指出了戒指：CANVAS主要在肺癌配对空间卵白组和H&E数据上检会，泛癌履行需要更多半据；10种CN来自无监督聚类，异日结合空间转录组（spatial transcriptomics， ST）可能获取更细的生态结构；中性粒细胞富集、低氧耗竭、CAF樊篱等机制解说仍主淌若关联性凭据；免疫和谐预计模子的外部考证部队范畴也不大。

是以，最稳妥的论断不是“H&E也曾不错替代空间组学”，而是：如果有弥散高质料的空间组学动作检会底座，日常病理图像可能成为延续单细胞空间生物学与东谈主群级临床预计的桥梁。

异日的病理讲明里，除了肿瘤类型、分级、分期和PD-L1，也许会出现这么的形容：这个肿瘤是免疫活化型，T-B细胞共定位赫然；卤莽，这个肿瘤存在中性粒细胞富集和CAF介导的空间樊篱，免疫和谐获益可能受限。

当时，病理切片不再仅仅一张静态图片，而可能成为一张可野心的肿瘤生态舆图。

从细胞组成到空间邻域，从H&E图像到免疫和谐预计，CANVAS忽视的中枢问题是：咱们是否低估了一张日常病理切片的信息密度？

参考文件

Li Y， Li Z， Quinton R， Ji Y， Zhang X， Xiang J， Wang X， Yang S， Eweje F， Chen Y， Luo X， Li Y， Mulholland J， Chen S， Bergstrom C， Kim T， Maria Olguin F， Willens S， Lin SH， Nirschl JJ亚搏(中国)一站式服务官方网站， West R， Neal J， Diehn M， Li R. Cellular architecture and neighborhood-informed virtual spatial tumor profiling from histopathology. Cell. 2026 Jun 16:S0092-8674(26)00590-8. doi: 10.1016/j.cell.2026.05.031. Epub ahead of print. PMID: 42302781.